Шрифт:
Также становится понятным, почему вероятность возникновения онкологических заболеваний удваивается с каждым десятилетием нашего возраста, являясь преимущественно болезнью пожилых людей. В результате случайных мутаций у части людей в популяции рано или поздно происходят мутации в генах-супрессорах, таких как TP г или в онкогенах, что ведет к необратимым и часто фатальным последствиям. Доля онкологии среди причин смерти людей колеблется от 10 до 50% в обратной зависимости от уровня развития медицины. Чем лучше врачи справляются с другими заболеваниями, тем дольше становится средняя продолжительность жизни и, соответственно, тем больше мутаций человек успевает накопить, и тем более вероятным становится возникновение онкологических заболеваний. Вероятность того, что в результате случайных мутаций будут повреждены важные гены-супрессоры и активизированы опасные онкогены, чрезвычайно мала. Но если мы умножим эту вероятность на число клеток в организме и число делений, то к определенному времени эта вероятность перейдет в закономерность. «Одна фатальная мутация на 100 триллионов клеточных делений становится не такой уж редкостью», — сказал по этому поводу Роберт Вайнберг (Robert Weinberg 1998. One renegade cell. Weidenfeld and Nicolson, London).
Давайте ближе познакомимся с геном ТР5Г Ген состоит из 1 179 «букв» и кодирует довольно простой белок р53, который достаточно быстро разрушается в клетке другими белками и «живет» в среднем не более 20 мин. Более того, все это время белок р53 находится в неактивном состоянии. Но как только в клетке возникают определенные сигналы, синтез белка стремительно возрастает, а его деградация ферментами клетки прекращается. Что это за сигналы, до сих пор не ясно. Определенно, фрагменты ДНК, образующиеся в результате разрушения или неправильного копирования хромосом, являются одним из таких сигналов. Разорванные фрагменты ДНК также влияют на активность самого белка р53. Как бойцы спецназа, молекулы белка бросаются в схватку. Можно представить себе, что лихой белок р53 выходит на сцену и заявляет: «С этого момента управление операцией я беру на себя». Основная функция белка р53 состоит во включении в работу других генов и белков. Дальше события развиваются по одному из следующих сценариев: либо клетка прекращает пролиферацию и репликацию ДНК до того момента, пока ситуацию проясняют специальные репаративные белки, либо включается программа на самоуничтожение.
Еще одним сигналом, активизирующим белок р53, является недостаток кислорода в клетке, что характерно для раковой опухоли. Внутри быстро растущей опухоли нарушается кровоснабжение, и клетки начинают задыхаться. Злокачественные новообразования справляются с этой проблемой за счет выработки специальных гормонов, которые заставляют организм взращивать новые артерии для питания опухоли. Именно этим артериям, напоминающим клешни рака, опухоль обязана своим названием, используемым еще в Древней Греции. Целое направление в разработке лекарств от рака посвящено поиску веществ, которые блокируют процесс ангиогенеза—образования новых кровеносных сосудов в раковой опухоли. Но обычно белок р53 разбирается в ситуации еще до того, как опухоль приступит к ангиогенезу, и уничтожает ее на ранних стадиях развития. В тканях с плохим кровоснабжением, таких, как кожа, сигнал недостатка кислорода недостаточно четок, что позволяет опухоли развиться и нейтрализовать белок р53. Вероятно, поэтому меланома кожи столь опасна (Levine А. J. 1997. Р53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 88: 323-331).
He удивительно, что белку p53 присвоили имя «защитник генома», или даже «Ангел-хранитель генома». Ген 7Р53 представляет собой что-то вроде капсулы с ядом во рту солдата, которая растворяется только при первых признаках измены. Такое самоубийство клеток называют стоппюзисом, от греческого слова, обозначающего осенний листопад. Это наиболее эффективное естественное средство борьбы с раком, последняя линия обороны организма. Сейчас все больше накапливается сведений о том, что почти все современные успешные средства лечения рака так или иначе оказывают влияние на белок р53 и его коллег. Раньше считалось, что эффект радиотерапии и химиотерапии сводится к разрушению ДНК в быстро делящихся клетках. Но если это так, почему в одних случаях лечение эффективно, а в других — не оказывает никакого эффекта? В развитии любой раковой опухоли наступает момент, когда ее клетки перестают реагировать на радио- и химиотерапию. Какова причина этого? Если терапия просто убивает растущие клетки, эффективность лечения должна только увеличиваться по мере ускорения роста опухоли.
Скотт Лоу (Scott Lowe) из лаборатории Колд-Сприн- Харбор нашел ответ на этот вопрос. «Противоопухолевая терапия действительно, повреждает в некоторой степени ДНК в растущих клетках, — сказал он, — но в недостаточной степени, чтобы убить их». Зато фрагменты разрушенной ДНК являются лучшими стимуляторами активности белка р53, который запускает процесс самоуничтожения раковых клеток. Таким образом, радио- и химиотерапия больше напоминает вакцинацию — процесс активизации внутренних защитных сил организма. Вскоре появились экспериментальные данные, подтверждающие теорию Лоу. Облучение, а также химические вещества 5-фторурацил, этопозид и доксорубицин, часто используемые в химиоте- риппп, вызывали аиоитозис в лабораторной культуре тканей, инфицированной онковирусом. А в тех случаях, когда на поздних стадиях заболевания раковые клетки перестают реагировать на терапию, этому всегда сопутствует мутация в гене ТР5Г У неподдающихся лечению опухолей кожи, легких, молочной железы, прямой кишки, крови и простаты мутация в гене ТРЧЗ происходит еще на ранних стадиях развития болезни.
Это открытие имело важное значение для поиска новых средств борьбы с раком. Вместо того чтобы искать вещества, убивающие растущие клетки, врачам следовало бы вести поиск веществ, запускающих процесс клеточного суицида. Это не означает, что химиотерапия бесполезна, но ее эффективность явилась следствием случайного совпадения. Теперь, когда механизмы терапевтического влияния на раковые клетки становятся более понятными, можно ожидать качественного прорыва в создании новых лекарств. В ближайшей перспективе можно будет по крайней мере избавить больных от лишних мук. Если врач с помощью генетического анализа установит, что ген ТР53 уже разрушен, то нет необходимости подвергать пациента болезненной, но бесполезной терапии в последние месяцы его жизни (Lowe S. W. 1995. Cancer therapy and p53. Current Opinion in Oncology 7: 547-553).
Онкогены, в их нормальном немутированном состоянии, необходимы клеткам для роста и деления на протяжении жизни организма: кожа должна регенерировать, должны формироваться новые клетки крови, срастаться кости, затягиваться раны и т.д. Механизмы подавления роста раковых клеток должны регулироваться таким образом, чтобы не мешать нормальному росту и развитию организма. В организме есть средства, позволяющие клеткам не только быстро делиться, но и быстро прекращать рост в нужный момент. Лишь сейчас становится ясно, как эти механизмы реализуются в живой клетке. Если бы эти механизмы контроля были разработаны человеком, мы бы поражались его нечеловеческому гению.
И вновь ключевым элементом системы выступает апоп- тозис. Онкогены заставляют клетку расти и делиться, однако в то же время, как это ни удивительно, некоторые из них выступают в роли триггеров клеточного самоубийства. Например, ген MYC отвечает одновременно за рост и за смерть клетки, но его убийственная функция временно блокируется внешними факторами, называемыми сигналами жизни. Если сигналы жизни прекращают поступать, а белок гена MYC все еще находится в активной форме, наступает смерть клетки. Творец, зная несдержанный характер гена MYC, снабдил его двумя противоположными функциями. Если в какой-то из клеток ген MYC выбивается из-под контроля, этот же ген ведет клетку к самоубийству сразу после того, как прекращают поступать сигналы роста. Творец предпринял также дополнительные меры предосторожности, увязав вместе три разных онкогена, MYC, BCL-г и RAS, так, чтобы они контролировали друг друга. Нормальный рост клетки возможен, только если все три гена координируют свою работу друг с другом. По словам ученых, открывших этот феномен, «как только пропорции нарушаются, срабатывает затвор ловушки, и клетка оказывается мертвой или в таком состоянии, что уже не представляет собой онкологической угрозы» (Huber А.-0., Evan G. I. 1998. Traps to catch unwary oncogenes. Trends in Genetics 14: 364-367).